中國核藥行業研究報告

核藥，即放射性藥物，也被稱為核素藥物，是由放射性同位素搭配專門定位特定器官及組織的分子試劑組成的醫藥制劑，是一種具有放射性的藥品，可用于影像診斷及臨床治療。根據用途可分為診斷用核素藥物和治療用核素藥物。

診斷用核藥包括臟器顯像用藥物和功能測定用藥物兩類，結合SPECT或PET，在分子水平上研究藥物在活體內的功能和代謝過程，實現生理和病理過程的快速、無損和實時成像，為真正意義上的早期診斷、及時治療提供了手段。

治療用核藥是指患者通過口服或注射放射性藥物能夠高度選擇性濃集在病變組織，利用放射性同位素輻射的射線產生局部電離輻射生物效應，從而抑制或破壞病變組織發揮治療作用。目前，用于甲狀腺疾病治療、腫瘤治療等。

早期發展階段

• 1913年第一次使用核素Ra治療疾病；

• 1951年FDA批準131I用于治療甲狀腺疾??；

• 99mTc、131I、68Ga、201Tl、111In等廣泛用于心、腦、腎、骨、肺、甲狀腺等多種疾患的檢查，其中99mTc應用占80%以上。

PET-CT出現，18F-FDG廣泛應用

• 1994年FDA批準18F-FDG上市用于PET顯像；

• 1998年PET-CT出現，用于腫瘤、腦和心臟等重大疾病早期發現和診斷；

• 18F多個產品陸續上市，但至今18F-FDG仍是PET-CT應用泛顯影劑。

多肽與抗體偶聯核素藥物興起

• 2002年90Y標記抗體（Zevalin）獲批上市，用于非霍奇金淋巴瘤治療，其脂微球產品用于肝癌治療；

• 2013年223Ra（Xofigo）獲FDA批準用于前列腺癌，是獲批的α粒子靶向療法；

• RGD為代表的多肽核藥成為研究熱點，已進入臨床III期。

診療一體化開啟核藥新篇章

• 2018年諾華的68Ga/177Lu多肽偶聯藥物被FDA批準診斷和治療胃腸胰神經內分泌腫瘤，開啟診療一體化時代；

• 124I/131I、68Y/90Y、55Co/58mCo、72As/77As等其他核素對在研究用于診斷治療對，目前SSTR、PSMA、CXCR4、FAP是熱門靶點；

• 以核欣醫藥等為代表開發的具有雙特異性的雙靶點診療一體化創新核藥將診療一體化推向新的高度。

全球市場蓬勃發展，根據Medraysintell數據，2019年全球核藥市場規模約60億美元，其中診斷藥物占據主要市場，但隨著越來越多的治療性藥物上市，將推動2030年全球核藥市場達到300億美元左右。

根據Frost & Sullivan，我國放射性藥物年復合增速僅次于生物藥，增長態勢于中成藥和化學藥。未來五年，預計中國放射性藥物行業市場規模將提高，年復合增長率達到21.4%，市場規模于2023年達到78.1億元，是2018年的2.63倍。目前全球市場中，中國市場占比僅為6%，北美市場達到40%。2017年，我國核藥人均支出為3.2元，而美國人均支出為56.5元，是我國的17.66倍。與發達國家相比，我國放射性藥物使用率較低，市場還有超10倍空間，未來或迎來一片藍海。

核素藥物處于起步階段，而歐美發達國家核素藥物領域經過多年的積累已經相對成熟。從2018年開始，并購大事件頻發，藥企以及投資者紛紛入局，并且治療性核藥的收購或者融資基本都是大手筆投入，也表明國外對核藥發展前景的高度重視。

近年來隨著國內核醫學的進步、國家和公眾對于放射性藥物認識的不斷提高，國內核素藥物產業發展迅速，但仍處于起步階段。一些專注創新核藥研發的公司開始涌現，融資活躍，這些企業布局的產品創新性強，具有差異化亮點，未來或將影響行業大格局。

放射性藥物行業的產業鏈上游是原材料供應商，主要包括放射性同位素原材料以及其他合成配體；中游是放射性藥物的研發與生產企業，是放射性藥物生產技術的所有者，主要負責藥品的研發、生產、經營和銷售；下游是藥品的銷售渠道以及相關醫療單位的核醫學科室（2020年中國核醫學行業概覽. 頭豹研究院）。

放射性藥物產業鏈上游為原材料供應商，主要負責供應放射性同位素原材料和其他合成配體。放射性同位素附加值較高，可通過加速器、核反應堆以及從核燃料處理廢液中分離提取等方式制備。其中約80%的放射性同位素是通過核反應堆獲取，而我國核反應堆主要用于核能發電，大多數放射性同位素依賴進口方式獲取。我國目前共有5座研究堆可用于醫用同位素的制備和生產，但沒有商用的專用堆開展醫用同位素的生產，反應堆輻照獲得的醫用同位素嚴重依賴加拿大、荷蘭、比利時、澳大利亞等國，價格昂貴。

我國核素發生器嚴重依賴進口，如我國市場的68Ge-68Ga發生器全部依賴進口，由于國際供應的緊缺，產品訂貨周期長，遠途運輸以及產品衰變損耗限制了在中國臨床科室的推廣和應用。2019年中國同輻與ITM的戰略合作，將實現目前GMP級68Ge-68Ga發生器在中國本土的規?；a，也將會有效降低藥品成本，加快臨床的推廣應用。

產業鏈中游為放射性藥物研發與生產企業，技術壁壘高。國內放射性藥物大部分為國外上市多年的仿制藥品種，同質化嚴重，缺乏差異化、有競爭力的創新藥。

核藥行業在中國受到高度監管，各方面規定的復雜與嚴格程度遠高于普通藥品。國內相關法律法規涵蓋的領域包括放射性藥品、醫療器械、同位素、放射源及射線裝置、放射性物品的回收再利用及環境保護等。研制單位在放射性新藥臨床研究結束后，向國務院藥品監督管理部門提出申請，經國務院藥品監督管理部門審核批準，發給新藥證書。國務院藥品監督管理部門在審核批準時，應當征求國務院國防科技工業主管部門的意見。放射性藥品的生產、經營單位憑省、自治區或直轄市藥監部門發給的《放射性藥品生產企業許可證》、《放射性藥品經營企業許可證》，醫療單位憑省、自治區或直轄市藥監部門發給的《放射性藥品使用許可證》，申請辦理訂貨。

半衰期對配送提出高要求

下游是藥品的銷售渠道以及相關醫療單位的核醫學科室。根據臨床核醫學診斷設備的不同，診斷性核藥主要分為兩種：一種是單光子發射計算機斷層成像術（SPECT），該技術使用由放射性同位素直接發射并由伽馬相機檢測的γ射線，最常見的同位素是99mTc，該同位素的全球年用量達到3-4千萬次程序。該同位素半衰期是6小時，此半衰期足夠檢查代謝過程，同時又能最小化對患者的輻射劑量，而從放射性同位素生產基地運輸到醫療機構又成為很大的問題，當前的解決方案是先制造半衰期更長的前體99Mo（半衰期=2.7天），然后根據需要生產99mTc。另一種是正電子發射斷層成像術(PET)在使用放射性同位素和檢測γ 射線方面與SPECT 相似，其常用同位素是半衰期不到2小時的18F，主要合成為氟[18F]脫氧葡萄糖（18F-FDG）。PET相比SPECT 有著更好的分辨率和更高的靈敏度，但由于半衰期過短，因此通常要求回旋加速器在PET中心或緊鄰的位置。核藥房是實現放射性藥物（多為正電子藥物或單光子藥物）實時制備并配送的主體。企業通過自建核藥房或并購擁有核藥房的企業建立核藥房，需按GMP要求建立，審批環節多，投入規模大，約需4000-5000萬元。

下游涉及核醫學診斷與治療的應用場所與應用者，醫院在核藥獲得方式上有自制與外購兩種方式：

1）自制

醫院可通過回旋加速器自制18F與11C等核藥，回旋加速器價格昂貴，生產相對復雜。今年隨著新型正電子核藥68Ga的發展，醫院可通過外購鍺鎵發生器自制，鍺鎵發生器只有水壺大小，價格便宜，生產使用便利。

2）外購

在患者需要放射性診斷或治療時，醫院向中游環節主體生成核產品訂單。而由于核藥半衰期限制，無法大量儲存，因此在訂單生成后由企業下屬的核藥房或藥物中心即時制備并實時配送。

綜合來看，對于68Ga這類可以通過發生器制備的創新核藥來說，研發公司可以向醫院直接售賣核素標記試劑盒，醫院自主進行核藥標記，有效解決運輸半徑問題及避免核藥公司自建核藥房的高投入。

為了擺脫放射性同位素對進口的依賴，2021年6月國家原子能機構聯合科技部等7部門正式發布《醫用同位素中長期發展規劃（2021-2035年）》。需這是我國針對核技術在醫療衛生應用領域發布的綱領性文件，指出到2025年，一批醫用同位素發展的關鍵核心技術取得突破，加快基于加速器與發生器的制備手段的開發，適時啟動建設1-2座醫用同位素專用生產堆，實現常用醫用同位素的穩定自主供應，以降低放射性同位素的進口依賴度。規劃的發布體現出國家層面對于核醫藥行業發展的重視，利好醫用同位素行業全產業鏈（上游醫用同位素生產、中游核素藥物和診療設備研發、下游核醫學學科建設等）。

為推動和規范我國放射性體內診斷藥物的研發，在國家藥品監督管理局的部署下，藥審中心組織制定了《放射性體內診斷藥物非臨床研究技術指導原則》，為創新核藥臨床前研究提供明確技術指導。

2021年《關于深化“證照分離"改革進一步激發市場主體發展活力的通知》，將核藥生產經營企業審批權限由CFDA和國家國防科技工業局下放至省級藥品監管部門和省級國防科技工業管理部門。

世界衛生組織國際癌癥研究機構（IARC）統計，2020年全球新發癌癥病例1929萬例，其中中國新發癌癥457萬人，占全球 23.7%；全球癌癥死亡病例 996 萬例，其中中國癌癥死亡人數300萬，占癌癥死亡總人數30%。腫瘤目前仍是醫學難以攻克的難題之一。

隨著靶向放射配體療法與診療一體化的發展，創新核藥治療腫瘤療效凸顯。177Lu-Dotatate作為創新核藥的代表，于2018年獲得FDA批準，用于胃腸胰神經內分泌腫瘤治療。其關鍵性III期臨床試驗 NETTER-1， 針對一線治療手段失敗后的轉移性高分化中腸 NET病人。PRRT組相比于長效奧曲肽，第20個月的預估無進展生存率約為65.2%（對照組僅為 10.8%）；PRRT 組較對照組的腫瘤進展或死亡風險下降了79%。歐洲神經內分泌學會在指南中將其提至一線治療方案。

X線正電子發射斷層掃描儀（PET-CT）是核醫學領域一種先進的影像學技術與設備，其通過結合高性能的PET與CT，利用放射性同位素作為示蹤劑，融合受檢者的解剖結構與功能代謝圖像，從而在分子水平上反映人體組織的功能性變化。PET-CT在臨床醫學上已獲得廣泛認可。美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）已將PET-CT應用于多種癌癥診斷中，包括乳腺癌、非小細胞肺癌、結腸癌、直腸癌、食道癌及胃癌等36種癌種。

2018年10月，國家衛健委頒布《關于發布2018-2020年大型醫用設備配置規劃的通知》，要求到2020年底，PET-CT全球規劃配置710臺，共新增377臺，政策規劃PET-CT設備量逐年新增，將持續拉動核醫學診斷的病例數量大幅增加，進而推動診斷和治療性核藥的應用。

靶向放射治療，也稱為Radioligand Therapy（RLT），利用標記有放射性核素的靶向藥物診斷和治療疾病，包括分子影像（診斷）、靶向治療、診療一體化。靶向放射治療利用腫瘤靶向載體將放射性核素送到腫瘤細胞。顯然，靶向放射治療的特異性取決于腫瘤靶向載體的特異性。靶向放射治療對細胞的殺傷力，決定于靶向載體穿透腫瘤組織的能力，以及“攜帶"的放射性核素的活度。除本身具有親甲狀腺特異性的Na131I可用于甲狀腺腫瘤治療外，大部分需要腫瘤靶向配體，因此，通常也稱為靶向放射配體療法，這類藥物也被稱為核素偶連藥物(Radionuclide Drug Conjugates，RDC)，隨著具有靶向定位作用的配體在臨床上廣泛應用（如ADC、PDC、SMDC），RDC也形成了一個新賽道。

核醫學診療一體化是應用不同診療核素探針將顯像診斷與內照射治療相結合，從而達到可視化診斷與精準治療的目的，即診斷性放射性藥物分子影像能夠顯示病灶，病灶也能夠靶向攝取標記的治療性放射性藥物，通過核素內照射治療已發現的病灶，實現個體化診斷與治療。診療一體化貫穿于個體化醫療的始終，涵蓋了診斷、分級與分期、治療、療效監測及預后判斷等過程（國際醫學放射學雜志，2021, 4492: 207-211）。

1941年131I被用于治療甲亢病人后，診療一體化這一概念初具雛形。由于123I僅釋放γ射線，在行131I治療前使用123I顯像可指導治療方案，因此123I/131I成為第一組廣泛應用于診療一體化的藥物。但是，由于123I成本較高，在國內一般僅使用小劑量131I顯像。數十年間診療一體化的發展緩慢。直到諾華公司的68Ga-DOTATATE/177Lu-DOTATATE診療一體化RLT陸續被FDA批準上市，其突出的臨床療效讓診療一體化RLT引起廣泛關注，開啟了核藥創新新時代。

近5年FDA批準的RDC藥物共有5個，其中四個為診斷用RDC，有一個為治療用RDC，也是目前一對診療一體化RLT——68Ga-DOTATATE/177Lu-DOTATATE。68 Ga和177Lu也成為診斷用和治療用RDC的核素。

68Ga-DOTATATE/177Lu-DOTATATE

68Ga-DOTATATE于2016年被FDA批準上市，68Ga-DOTATATE PET-CT是神經內分泌腫瘤（NET）診斷、定位和分期的金標準，與傳統成像相比具有顯著優勢。68Ga-DOTATATE PET-CT診斷原發性腫瘤的靈敏度和特異度分別為93%和91%。

手術通常是神經內分泌腫瘤的治療方法，但不適用于轉移性疾病。在一項 177Lu-DOTATATE（Lutathera）肽受體放射性核素治療（peptide receptor radionuclide therapy，PRRT）在轉移性神經內分泌腫瘤患者中療效的系統評價中,177Lu-DOTATATE 具有良好的治療療效，腫瘤控制率約為78%～79%，且副作用較小，因此，2017年10月，Lutathera獲得歐盟批準；緊接著在2018年1月，又獲得美國FDA批準上市。177Lu-DOTATATE是不能手術或轉移的神經內分泌腫瘤有效的治療方法，并且歐洲神經內分泌學會在指南中將其提至一線治療方案。

Lutathera開始兩年的銷售額增長非常迅猛，在獲批的第一年（2018）就實現了1.67億美元的營收，第二年（2019年）就增長到了4.41億美元，但是隨后便停留在，主要原因在于獲批的適應癥市場空間有限。因68Ga-DOTATATE/177Lu-DOTATATE作用靶點為生長抑制受體（SSTR），除 NET外，交感腎上腺系統來源的腫瘤及腦膜瘤也高表達SSTR，此外乳腺癌、前列腺癌、淋巴瘤等也不同程度地表達SSTR，因此以SSTR為靶點在腫瘤領域應用前景廣闊。諾華公司的68Ga-DOTATATE/177Lu-DOTATATE 也在積極拓展多種適應癥，神經母細胞瘤、乳腺癌處于II期臨床，膠質母細胞瘤、小細胞肺癌處于I期臨床，多適應癥上市后市場潛力巨大。

由于 68Ga/177Lu 的核素診治組合在 NET 病人診治中作用突出，前列腺癌的診斷治療學借鑒了其經驗。68Ga-PSMA-11是加利福尼亞大學開發的全球一個前列腺癌診斷用RDC，于2021年被FDA批準上市。68Ga-PSMA PET-CT對半數以上的病人治療決策產生影響，其中包括分期、再分期以及生物學復發的病人。因此，68Ga PSMA PET-CT具有作為復發性前列腺癌再分期金標準的潛能。諾華公司斥資21億美元收購Endocyte獲得177Lu-PSMA-617是與之組成診療一體化RLT的治療用RDC，其也成為了Lutathera之后最令人期待的治療用RDC產品。

2021年6月，諾華披露了617 Ⅲ期VISION研究的結果：在二線PSMA陽性的mCRPC（轉移性去勢抵抗性前列腺癌）患者中，617+最佳標準治療（SOC）對比SOC，中位OS達到了15.3個月vs 11.3個月，將患者的死亡風險降低了38%；rPFS（放射影像學無進展生存期）更是達到了8.7個月vs3.4個月；并且617+SOC組的PR/CR達到了29.8%，SOC組僅有1.7%的PR。

目前在mCRPC的治療中，臨床表現好的方案是PARP抑制劑奧拉帕利。2020年5月奧拉帕利獲批二線mCRPC適應癥時，使用的PROfound研究數據顯示，奧拉帕利單藥，對比恩雜魯胺，或阿比特龍+潑尼松，在A組BRCA1/2或ATM突變患者中，實現了19.1個月vs14.7個月的OS和7.4個月vs3.6個月的mPFS。

 對比以上數據可以看出，177Lu-PSMA-617目前披露的療效數據在mPFS上比奧拉帕利略勝，OS不相上下；安全性數據基本沒差別，甚至不良反應發生率略低。因此首先在臨床療效上，177Lu-PSMA-617的臨床效果可以與最佳治療一戰，甚至略占上風。

PSMA 是一種特殊的跨膜糖蛋白，主要表達于前列腺癌細胞表面，尤其在轉移性去勢抵抗性前列腺癌病人中常為高表達。177Lu-PSMA-617已于2021年向FDA申請上市。由于PSMA 也可表達于乳腺癌、肺癌、結直腸癌、腎細胞癌、胰腺癌、原發性腦腫瘤等其他惡性腫瘤，因此以 PSMA為靶點的內放射治療前景不僅僅局限于晚期前列腺癌。

68Ga/177Lu 這組核素通過SSTR與PSMA的臨床優異療效數據，成功地促進了創新新藥的研發，包括以CXCR4、FAP等為靶點的創新核藥。

CXCR4 為趨化因子基質細胞衍生因子－1（SDF-1/CXCL12）的特異受體，其本質是一種細胞表面蛋白，在腫瘤細胞的發生、趨化和轉移中起著重要作用，CXCR4在75%的腫瘤（包括胰腺癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌及結腸癌等）中均有表達。因此，使用放射性同位素標記 SDF-1 軛合物可對 CXCR4 進行體內顯像。例如，環五肽 68Ga-Pentixafor 是目前研究最深入的 CXCR4 放射性配體，對應治療所用的化合物為 Pentixather（Methods, 2017, 130: 63-71）。177Lu/90Y-Pentixather 對晚期骨髓瘤（myeloma, MM）的輔助治療獲得了較好的療效（J Nucl Med, 2016,57:248-251）。Lapa等（Theranostics, 2017, 7: 1589-1597）對8例MM病人研究，有1例病人緩解，5 例病人部分緩解。有研究（J Nucl Med, 2019, 60: 60-64）表明以 CXCR4為靶點的內放射治療可作為晚期彌漫大 B 細胞淋巴瘤骨髓移植前的預處理方案或與常規化療方案聯合運用。CXCR4 顯像除了在血液系統疾病中的應用，在NET 的診治中也起到了補充作用。CXCR4 不僅在NET 細胞表面過度表達，而且一項基于 GEP-NET 手術標本的研究表明（Oncotarget, 2015, 6: 27566-27579），隨著腫瘤等級的升高，SSTR 表達下調而 CXCR4 表達上調，即 CXCR4 與腫瘤的惡性程度呈正相關。一項研究（Theranostics, 2017, 7: 1489 -1498）聯合了 68Ga-Pentixafor、68Ga-DOTATOC、18F-FDG 3種探針顯像，大部分CXCR4顯像有放射性攝取的受試者 Ki-67＞85%，因此葡萄糖代謝活性同樣較高，而 SSTR 低表達甚至不表達，因此低分化的G3期NET在1線和2線治療方案失敗后可用177Lu-Pentixather進行內放射治療。177Lu-Pentixather具有良好的藥代動力學特征，腫瘤攝取較PRRT高，藥物在腫瘤組織的滯留時間較PRRT長，因此以68Ga-Pentixafor /177Lu-Pentixather為基礎的CXCR4診療一體化在NET領域也具有較好的臨床應用前景?？紤]到其他治療方案可能改變細胞表面的CXCR4表達，這種概念驗證試驗需要進行更大樣本的研究來證實其可靠性。

FAP與腫瘤的促結締組織反應有關，正常的纖維母細胞在廣泛表達二肽基肽酶的同時無或僅少量表達 FAP，而腫瘤相關的纖維母細胞則大量表達FAP，尤其是乳腺癌、結腸癌、胰腺癌、肺癌等伴有明顯促結締組織增生反應的腫瘤，這些腫瘤實體的90%由纖維母細胞組成而非腫瘤細胞。利用放射性核素如 68Ga 標記纖維母細胞活化蛋白抑制劑 （fibroblast activated protein inhibitor, FAPI） 即可對FAP進行體內顯像。體內分布試驗（J Nucl Med, 2019, 60: 386-392）表明68Ga-FAPI的本底攝取較18F-FDG、68Ga-DOTATATE 和 68GaPSMA-11均低，因此68Ga-FAPI的TBR較高。Kratochwil等（J Nucl Med, 2019, 60: 801-805）對 80 例病人的28種腫瘤進行研究，結果顯示，肉瘤、食管癌、乳腺癌、膽管細胞癌和肺癌等腫瘤的 68Ga -FAPI平均最大標準攝取值（standard uptake value max, SUVmax）較高，且大多數腫瘤的平均 SUVmax＞12，肝細胞癌、結直腸癌、頭頸部腫瘤、卵巢癌、胰腺癌和前列腺癌等的平均 SUVmax 范圍為 6-12，而嗜鉻細胞瘤、腎細胞癌、高分化甲狀腺癌、腺樣囊性癌和胃癌等的平均 SUVmax 較低（＜6）。由于正常腦組織對68Ga-FAPI攝取低，對腦轉移較18F-FDG敏感，而且還具有無需胃腸道準備，注射后10min即可顯像等優勢，因此68Ga-FAPI有望成為繼 18F-FDG之后又一廣譜腫瘤顯像劑。此外，68Ga FAPI與18F-FDG 聯合應用有利于區分腫瘤與腫瘤所致炎癥，且可更精準定位腫瘤，彌補了18F-FDG 常因炎癥反應造成假陽性這一缺陷。由于68Ga-FAPI的TBR較高且隨著時間進展而增加，表明其診斷效能較高且具有內放射治療的潛能。一項動物實驗研究（J Nucl Med, 2020,61: 563 -569）證實 64Cu-FAPI-04和 225Ac-FAPI-04 因其良好的藥代動力學特征而有應用于胰腺癌內放射治療的潛能。此外，由于腫瘤的不均質性，PSMA顯像陰性而FDG顯像陽性的mCRPC病人無法應用以PSMA 為靶點的內放射治療，FAPI有望彌補這一不足。目前仍需要更多研究證實其可靠性以及探索其在其他腫瘤類型中的療效。

在藥物結構上，與ADC、SMDC等類似，RDC主要由介導靶向定位作用的抗體或小分子（Ligand）、連接臂（Linker）、螯合物（ Chelator）和放射/成像因子（放射性同位素，radioisotope）構成。RDC與其他偶聯藥物之間最大的差異是藥物載荷。RDC的載荷不再是毒性分子，而是放射性核素；使用不同的放射性核素，可以啟到顯像或治療的不同功能，部分核素甚至兼備兩種能力；由于放射性核素不需要與細胞直接接觸，RDC的Linker在起效過程中不需要斷裂，這進一步提高了RDC藥物在體內的穩定性和安全性（醫藥魔方.核素偶聯藥物RDC：黑色大幕，悄然開啟）。

靶向配體（Targeting Ligand）

靶向配體起到精準定位的作用，引導放射性核素到達靶標。RDC藥物可以根據配體類型的不同，劃分為抗體靶向的核素抗體偶聯藥物（Radionuclide Antibody Conjugates，RAC）、基于小分子（包括多肽）的核素偶聯藥物等。RDC藥物的開發過程中，同樣也面臨著與ADC藥物相同的發展路徑和問題。早期的臨床研究中，RDC藥物未能對癌癥治療產生顯著影響，主要也是與單克隆抗體的鼠源性相關，通過使用嵌合、人源化或人源的單克隆抗體，已經規避了利用鼠源抗體的局限性。由此，2003年，RDC藥物也隨著抗體藥物和ADC藥物的發展，在癌癥治療領域獲得了突破性進展，FDA先后批準碘[131I]托西莫單抗、替伊莫單抗上市。如前文所述，對于血液瘤配體選擇抗體具有相對較好的效果。對于實體瘤，使用小尺寸抗體（例如單結構域抗體或scFv）、多肽偶聯的放射性同位素探針，由于其小尺寸和良好的組織穿透能力，具有更高的優勢，成為目前的研發方向。

RDC藥物由于載荷不再是小分子，而是放射性核素，因此，在Linker的選擇上與ADC和SMDC藥物有所不同。雖然RDC藥物的抗體和放射性核素之間由Linker和螯合放射性核素基團兩部分組成，畢竟是作為將配體和放射性核素連接在一起的基團，不妨作為整體來考慮。

在螯合物通過Linker與配體鏈接的手段上，可以采用常規的反應性官能團共價結合的形式。N-羥基琥珀酰亞胺酯（NHS）、硫氰根（SCN）和酸酐是這種策略反應性親電子基團，可在堿性條件下（pH7.2-9）與配體上賴氨酸的ε-氨基反應。這種條件下，含NHS或SCN的螯合劑可輕松與配體偶聯形成強共價鍵。螯合劑附著后，通過絡合過程進行放射性標記。但是，如果使用NHS或SCN進行化學偶聯反應，可能會導致缺乏位點的特異性和劑量控制，類似于ADC中的隨機偶聯和不精準DAR。自發的螯合劑-抗體（多肽）結合可降低對靶受體的親和力，不易形成最佳的藥代動力學特性。因此，迫切需要開發更理想的化學選擇方法將螯合劑與配體結合。

通常，將放射性元素螯合至配體需要借助螯合劑（Chelator）。131I、123I等非金屬元素的核素可通過共價鍵結合到配體上，金屬核素則需要通過以DOTA、DTPA為代表的大環和酸性分子螯合劑偶聯。

RDC藥物作為一種靶向放射配體療法，藥物最佳的放射性核素選擇取決于具體的應用場景。考慮到放射性核素的物理性質和可用性、螯合方法、成像的可能性以及患者的安全性和腫瘤治療目的，大多數靶向放射配體療法臨床開發計劃都涉及使用β衰變放射性核素。另一方面，各種研究表明，用于靶向治療的理想放射性核素必須具有以下基本特征：

• 放射性核素必須釋放低于40keV的能量；

• 放射性核素的理想半衰期應為30分鐘至10天（治療用的放射性藥物半衰期不宜太短，一般在1-10天），以便為患者提供后勤和治療計劃；

• α粒子具有較短的路徑長度(50-80微米)和大約100 keV/微米的高線性能量轉移；

• 為產生“醫學"放射性核素，放射性核素需要穩定，半衰期必須大于60天；

• 包和/或合成形式的放射性藥物必須能夠盡快將放射性標簽納入載體基質中供患者使用。

因此，對于特定的癌癥，獲得正確的放射核素、連接物、螯合物和配體的組合是至關重要的。這是為了確保足夠的輻射被傳送到癌癥部位，通過靶向特定的抗原達到標記和殺傷腫瘤的作用。

海外核藥市場起步早，1951年，FDA批準了核藥碘[131I]，將其列入甲狀腺病人的使用藥物。現在，全球誕生了諾華、GE、Cardinal health、UPPI、RadioMedix、Lantheus等多個核藥企業，美國FDA已經批準了50多款核藥，前列腺癌治療藥物Xofigo、放射性標記的生長抑素類似物Lutathera等是全球核藥明星產品。但是，多年來中國核藥創新藥研發能力薄弱，近幾年沒有一例創新型核藥獲批。問題出在多個方面，監管層面上存在法規體系與國際不接軌、不能適應放射性藥物特點等問題。按照前幾年出臺的規定，藥品注冊過程中的實驗階段要求在GLP實驗室里完成。同時放射性藥物又必須符合輻射安全監管的體系。但多年來我國并沒有既可以處理放射性材料，又具備GLP資質的實驗室，這就影響到放射性藥品新藥的研發和申報。

2021年以來，隨著政策春風持續推動，核醫學行業發展按下了快進鍵?；谑袌龅男枰驼咧С?，專注于創新核藥研發的企業開始涌現，也有遠大集團開始布局創新核藥。目前創新核藥注冊申報較少，具體情況如下表所示。

中國同輻是中國同位素及輻照技術應用領域的企業，于2018年在香港聯合交易所成功上市，當前市值為65億元。公司是中國核工業集團有限公司旗下的核技術應用平臺，主營業務包括放射性藥物的研發、生產、銷售，以及輻照和獨立醫學檢驗實驗室服務的提供。

中國同輻作為的放射性藥物生產企業，藥品分部是公司最為核心的業務板塊。公司所生產的影像診斷及治療用放射性藥品組合為為全面，覆蓋了骨、心臟、腦、肺、淋巴、甲狀腺等臟器的診斷以及甲亢、甲狀腺癌、骨轉移癌及腦癌等疾病的治療。生產產品锝[99mTc]標記注射液、氟[18F]脫氧葡糖注射液、碘[131I]化鈉口服溶液以及氯化鍶[89Sr]注射液均在全國范圍內占有最大的。

中國同輻2021年中期報表披露的研發管線顯示：治療用碘[131I]化鈉膠囊（自研，甲狀腺疾病診斷）已于2021年4月7日批準上市；截至2021年6月30日，同輻擁有7種在研發的顯像診斷及治療用放射性藥品，其中二種處于III期臨床試驗階段的放射性藥品，即131I-MIBG（芐胍）注射液（自研，嗜鉻細胞瘤診斷治療等）、氟[18F]化鈉注射液（自研，骨診斷顯像），一種待批準進入臨床試驗的治療用放射性藥品，即鈀[103Pd]密封籽源，四種處于各研發階段的顯像診斷及治療用放射性藥品（镥[177Lu]-DOTATATE、釔-90、鎵[68Ga]-DOTATATE、鎵[68Ga]-PSMA）。

煙臺東誠藥業集團股份有限公司成立于1998年，于2012年在深交所上市，當前市值為111億元。公司生產藥品覆蓋生化原料藥、中成藥、化藥、放射性藥物四大領域。在放射性藥物領域，公司自2015年開始積極收購相關企業，旗下的5家核藥企業包括云克藥業、上海欣科（廣東希埃）、北京森科、益泰醫藥、安迪科。

核欣成立于2016年，致力于創新性靶向放射診斷、治療一體化藥物的研究與開發，團隊具有豐富的藥物研發經驗和資源。公司已建立具有核心技術的雙靶點分子設計平臺、分子篩選及優化平臺、放射性藥物評價平臺三大平臺，針對具有廣譜腫瘤診斷與治療的腫瘤間質靶點以及針對腫瘤實質細胞的特異性靶點開發多個診療一體化RDC創新核藥。       

公司研發進度最快的HX01為創的以68Ga標記的雙靶點診斷分子，可以在高危人群中早期診斷胰腺癌及評價胰腺癌的治療效果。但其靶點具有廣譜性，可擴展到多種腫瘤，目前已在胰腺癌、卵巢癌及膽囊癌等荷瘤動物模型上驗證了其成像效果，即將進入臨床研究；同時開發與HX01配套的治療藥物HX02，HX02與HX01具有相同的靶點，但結構更適合作為治療藥物、并攜帶有治療性同位素（177Lu），對HX01診斷陽性的腫瘤進行治療（診療一體化藥物），將放射治療精準引入胰腺癌及其他腫瘤患者。

2021年2月，蘇州核欣醫藥完成天使輪融資，目前已在蘇州太倉生物醫藥產業園建設有核素靶向診斷治療一體化藥物研發中心。

遠大醫藥腫瘤領域主要圍繞“放射性核素"與“免疫"兩個方面進行布局，其中放射性核素方向在三年的時間內實現了研發、生產、銷售、監管資質等多領域的布局，建立了完整的產業鏈。2018年，遠大醫藥聯合鼎暉以14億美元的價格收購Sirtex入局核藥市場。Sirtex的核心產品為SIR-Spheres釔90®，通過β放射線進行選擇性內放射，治療原發性肝癌、轉移性結直腸癌等。2020年，遠大醫藥與Telix Pharmaceuticals簽訂股份認購協議，引進了6款核藥產品。全資收購了北京哈爾普爾偉業公司的股權，獲得了放射性藥品生產許可證、放射性藥品經營許可證及輻射安全許可證等全部資質。2021年12月，遠大醫藥宣布與德國 ITM Isotope Technologies Munich SE 達成產品戰略合作，獲得 ITM 公司三款RDC產品在大中華區的商業化權益。形成了國內外核藥布局。

依托Telix、Sirtex及ITM搭建了具有國際化一水平的RDC研發平臺。在產品管線方面，擁有介入治療產品靶向內放射核素產品SIR-SpheresY90樹脂微球（Y-90）及9個全球創新RDC產品，在全球范圍內均處于人體臨床試驗階段，共覆蓋多種實體瘤診斷與治療領域，產品管線品種和數量均處于行業水平。

蘇州智核生物醫藥科技有限公司（簡稱智核生物）成立于2015年，是一家處于臨床階段的生物醫藥研發公司，專注于發現與開發用于腫瘤顯影與腫瘤治療的創新型生物藥物。公司的核素藥物主要分成診斷和治療兩大方向，擁有放射性核素蛋白偶聯平臺和單域抗體開發平臺，并依托平臺優勢聚焦核醫學，布局了豐富的產品管線，包括重組人促甲狀腺素、放射性納米抗體顯影劑以及放射性治療藥物等。多個產品在研，覆蓋甲狀腺癌、乳腺癌、腫瘤免疫等多個方向。

先通醫藥成立于2005年，先通醫藥是專注新一代放射性藥物研發、生產及臨床應用的創新型醫藥企業，深耕放射性靶向診療一體化領域。總部位于首都北京，同時在江蘇、廣東、四川擁有現代化放射性藥物生產基地，美國擁有分支機構。自2014年始，先通與NIH在內美國、歐洲多家著名科研機構及MSD等諸多跨國藥企進行廣泛深入的合作，先后取得多項放射藥產品的全球、中國市場開發及商業化權利。 

同時公司依托的放射性藥物和精準診療領域研發資源，在腫瘤、神經退行性疾病和心血管等領域已布局多款靶向治療和精準診斷放射性藥物；依托自主研發團隊的研發能力，重點研發產品管線豐富，并與國際國內著名機構達成廣泛合作；產品覆蓋放射性心肌顯像藥物，肝癌、前列腺癌、神經內分泌腫瘤等系列診療一體化藥物，以及阿爾茨海默癥早期診斷PET示蹤劑等三大領域。公司研發管線未披露，根據公司新聞報道及數據庫顯示其至少10個以上新藥，并陸續取得臨床批件，2022年開始有產品上市。

公司計劃在十年左右全面涵蓋核醫學及分子影像領域的的PET、SPECT、核素治療以及其他多模態分子探針，品種涉及18F、13C、14C、99mTc、68Ga、177Lu、131I、123I、124I等系列核素，拓展至血流、代謝、受體、基因、酶、細胞增殖，以及轉運蛋白、抗原、酶、DNA/RNA等靶點的分子探針。

蘇州新旭醫藥有限公司是一家新的藥物開發與研究的高科技企業，成立于2017年，注冊在蘇州工業園區生物納米園內。公司專注于研發阿爾茨海默病和其它tau蛋白質相關神經退行性疾病的診斷技術和治療藥物。包括：新影像診斷工具，用以改善關于神經退化性疾病之發生、進程和消退的診斷；以及新型治療藥物，用以改善人類神經系統疾病的治療。

新旭醫藥正在開發正子影像示蹤劑以檢測腦中神經纖維纏結的存在。該技術將使臨床醫師能夠準確監測阿爾茨海默氏病和其它tau病變疾病的進展，以利早期診斷并迅速治療疾病。此外，藉由該技術，能準確評估每個藥物開發計劃的藥效，對“疾病針對性新藥物"的開發能提供極大的幫助。新旭創建了一個對阿爾茨海默氏病和其它tau蛋白關連疾病具有療效的化合物庫。

成都紐瑞特醫療是一家集放射性藥物研發、創新及產業化于一體的企業。公司成立于2016年，公司由一批核工業系統科學家創立。公司主要從事醫用同位素診斷和治療藥物的研制、生產、銷售，提供放射性藥物創新技術服務與科技咨詢，開展放射性藥物對外貿易及技術合作等。

公司已建成先進的放射性藥物研發實驗室、檢驗中心、中試車間、生產線和動物實驗室；擁有多個由生態環境部批準的“甲級、乙級、丙級非密封放射性物質工作場所"。在研發方面，碘-131炭微球"是紐瑞特第一個產品，其他系列“微球"產品、放射性特異診斷藥物產品正在研發中。成立僅6年，紐瑞特今年預計將有兩個一類新藥進行臨床注冊。目前公司管線暫未披露。

2021年3月，波士頓科學將用于肝癌內放射治療的*TheraSphere Y90玻璃微球技術轉移至紐瑞特，以加速引進本土化生產這一的醫療產品。同時，波士頓科學還將為紐瑞特創新產品的開發提供支持并獲得國內外市場推廣的權利。此外，波士頓科學對成都紐瑞特進行戰略投資，成為紐瑞特的重要股東之一。

南京中硼聯康醫療（簡稱中硼醫療）成立于2014年，是家專注于開展加速器硼中子俘獲治療（AB-BNCT）系統產品解決方案的高科技公司。BNCT是一種含硼靶向藥物和中子照射相結合的二元治療方式，可以選擇性地在細胞尺度內有效擊殺癌細胞，是全球快速發展的新一代精準癌癥治療科技。特別對于多次復發、浸潤性、局部轉移及中晚期難治性病例臨床優勢顯著。公司以BNCT科學家劉淵豪博士為技術人員，組建了一支跨學科專業團隊，面向全球協助醫院及科研伙伴推動BNCT技術、科研以及臨床應用，為有需要的惡性腫瘤病人提供先進有效的治療選擇。公司以AB-BNCT系統技術為核心，通過產學研醫用合作機制，助推我國AB-BNCT腫瘤治療中心的建成，促進我國BNCT技術的臨床應用轉化與產業化。

中硼醫療依托硼中子俘獲療法（BNCT）提供設備研發制造、藥品研發銷售、治療計劃系統開發、治療中心規劃設計及培訓服務一體化解決方案。公司自主研發了全新硼化氨基酸藥物BPA合成工藝，高效制備，降低生產成本，實現藥物國產化，自主研制18F-BPA正電子藥物，結合PET正電子顯像技術，評估藥物分布情況，精準篩選BNCT適應患者，正在探索開發多種新一代硼藥劑。

法伯新天正是一家專注于核醫學領域的創新型藥物研發公司，擅長為自主創新成果轉化提供整體解決方案。公司成立于2016年，在公司發展歷程當中，形成了三步走的戰略：第一階段，法伯新天形成了相對完整的服務鏈條，能夠提供較為*的新藥轉化整體解決方案，成為了專注于核醫學領域的特色CRO；第二階段，通過合理讓渡利潤等多種方式，逐步獲取部分服務項目的產品權益；第三階段，通過跟科學家的早期互動，充分利用國內學術及研發資源，完成了自主研發平臺的搭建及新產品儲備。法伯新天也逐漸成長為專注分子影像學及核醫學的新藥研發企業。

法伯新天的核藥產品包括診斷用藥和治療用藥兩個方面，在自主研發的基礎上，又與高校建立了聯合研發平臺，從而形成了相對*的核藥自主創新團隊。2014年法伯新天與佛山某醫藥開展腫瘤顯像診斷1類新藥 99mTc-3PRGD2注射液研發合作，主導完成該項目臨床前研究、IND申報工作。同時，法伯新天也從單純服務走向合作開發，如超聲造影劑的合作開發。該產品預期 2023年上市，模式創新，法伯新天將提前獲得產品權益。公司管線目前暫未披露。

2022年1月法伯新天宣布完成近億元人民幣的Pre A輪融資，資金主要用于自研產品的申報及后續新產品研發投入。

蘇州藥明博銳成立于2018年，是由藥明康德及北京大學化學院共同成立的放射性分子影像與核藥物轉化平臺。目前在上海和北京設有運營和商務中心。公司專注于放射性靶向藥物的研發及臨床應用，聚焦腫瘤精準診斷和治療藥物的開發。

藥明博銳結合北京大學劉志博團隊和藥明康德運營經驗，旨在打造創新的核醫學服務一體化平臺：提供適用于全疾病領域、新藥研發全過程的，放射性分子影像技術服務和新型核藥物、示蹤劑研發，造福病患。據報道劉志博團隊在細胞以及活體水平上構建了硼氨酸介導的生物正交剪切系統，并結合放射性分子影像及自產的Zr-89放射性核素，與北京生命科學研究所邵峰實驗室合作通過新型生物正交體系揭示細胞焦亡的抗腫瘤免疫功能。公司管線暫未披露。

佛山瑞迪奧醫藥是以北京大學王凡教授團隊為核心于2012年成立的，于2016年成立廣東瑞迪奧科技有限公司作為母公司。公司致力于放射性藥物的研發、生產和銷售，用于疾病特別是腫瘤的診斷和治療。公司研制的用于核醫學SPECT顯像的特異性腫瘤顯像劑1類新藥99mTc-3PRGD2已完成III期臨床試驗，于2022年1月公布臨床試驗結果，99mTc-3PRGD2具有良好的安全性。這是我們國家核醫學60多年自主創新研制的用于腫瘤顯像診斷的1類放射性藥物。

公司其于管線未披露，有報道稱其研制的1類新藥將啟動III期臨床研究，用于乳腺癌遠端轉移。

艾博茲醫藥成立于2021年，是一家處于臨床階段的制藥公司，專注于開發和商業化針對腫瘤靶點的創新靶向放射性治療藥物（TRT）。自成立以來，艾博茲醫藥和創新放射藥物公司RayzeBio建立了合作伙伴關系，并獲得了RayzeBio一系列產品在大中華區域的開發和商業化權利。艾博茲醫藥希望憑借其團隊在跨境產品開發和交易方面的豐富經驗和網絡，通過將TRT產品引入大中華市場，從而成為中國一家放射性治療藥物公司。公司管線目前暫未披露。

2021年11月宣布完成7500萬美元的A輪融資。

輻聯醫藥（Full-Life）成立于2021年，一家擁有放射性藥物研究、開發、生產和商業化的全價值鏈的國際化RDC公司?？偛课挥谏虾?，并在成都和比利時設有醫用放射性同位素和RDC生產基地，業務遍及歐洲及美國。公司尋求擁有放射性配體生產、研究、開發和商業化的全價值鏈，以便為患者帶來更多臨床獲益。公司的核心平臺旨在解決當今放射性藥物中存在的兩個核心問題：1）生產高質量和數量放射性同位素以滿足未來需求的能力，2）針對未來放射性藥物治療的創新轉化和生物學研究平臺。公司管線目前暫未披露。

2021年12月，公司完成1000萬美元的種子輪融資，該投資將用以推動在研產品管線開發以及核技術平臺建設，核技術平臺將解決核醫學供應鏈問題。

放射性核素藥物經過一個多世紀的發展，在全球疾病診斷和治療市場中占據了不可替代的地位。診斷性核藥作為PET-CT/SPECT-CT的示蹤劑，一直占據核藥主要市場。諾華公司177Lu-DOTATATE和177Lu-PSMA-617突破性的治療效果，使創新核藥這一細分賽道得到廣泛關注，診療一體化與靶向放射配體療法（核素偶連藥物）成為研發熱點?？傮w來看，受診斷設備、核素原料、技術水平及配送限制等影響，中國核藥創新仍處于初級階段，因其壁壘高，專注于創新核藥開發的企業較少。隨著核素供應支持、研發技術指導原則發布及監管政策驅動，中國核藥創新加速，市場將持續擴容。具備源頭創新能力，以解決臨床未滿足的臨床需求為目標，x創新核藥企業將有長遠發展的潛力。